健康魔法-浅谈肠道菌群与痴呆


发布时间:

2022/09/28

       随着社会老龄化,老年健康问题已经成为社会关注的焦点。据统计:我国60岁以上老人中AD(阿尔茨海默病) 患者1507万,2030年2220万。老年痴呆夺走的不仅是记忆,还有自尊…….
       值2022年世界阿尔茨海默病月之际,主题“know Demenita ,Know Alzheimmer(知己知彼,早诊早治),号召公众,加深对各种痴呆症状的认识,放下偏见和歧视,重视筛查、预防和诊断”。
       今年9月,我国国内首部聚焦老年群体,关注阿尔采默氏病(AD)的电影《妈妈》于本月上映,是由吴彦姝、奚美娟主演的中秋档亲情电影打动了无数老年人的心。其讲述了85岁妈妈和65岁阿尔茨海默病女儿的动人故事,围绕老年母女的的日常生活,直面病痛衰老的挑战,旨在让我们更真切的倾听、感受、触摸阿尔茨海默病人所面临的问题,启发着我们探索一些解决途径,把爱化成行动的力量,用知识帮助身边的人。
       然而,迄今为止,人们对 AD 的发病机制仍不十分清楚,近年来越来越多的研究发现,肠道微生物群在 AD 发病过程中起着重要的作用。 “微生物-肠道-脑轴”与中枢神经系统相互作用可能是 AD 的主要发病机制,在情绪行为、认知功能等神经系统调控方面发挥着重要作用。
       2013 年,来自爱尔兰科克大学的神经药理学家JOHN 和精神病学家 TIMOTHY 首次提出了“精神益生菌( psychobiotics) ”的概念,提出也许可以瞄准胃肠道,而不是脑部。这种关于大脑健康的新理念颠覆了以往认知的认知。下面从几个方面阐述基于肠道微生物的治疗改善 AD 患者的认知功能,为将来 AD 的治疗提供治疗途径。
 
 
1、AD与微生物-肠道-脑轴
       肠道微生物群(肠道菌群)被称为人类“第二大脑”,是人体微生物群所在的最大“蓄水池”,各种微生物的数量、比例、种类的不同与人的健康相关。[1]研究发现 AD 患者的认知障碍程度越重,肠道菌群多样性越下降,二者呈负相关。有益的益生菌可以促进肠道营养物质的消化吸收,抵御病菌的侵袭,调节机体免疫。 有害的肠道微生物影响肠道黏液层的成熟和功能,导致肠道屏障破坏,肠道渗透性增加,有害物质进入并激活免疫系统,进一步损害血脑屏障,导致神经炎症。
       “微生物-肠道-脑轴”包括消化道、肠道微生物、肠神经系统、自主神经系统及中枢神经系统。肠道与脑通过神经系统、内分泌系统及免疫系统直接相互作用,从而影响神经、认知和行为。
 
 
 
2、AD与肠道微生物失调
       正常情况下,肠道菌群与宿主之间能够维持动态平衡,保持身体健康。当外界环境改变或宿主自身因素变化时,如:生活方式、饮食改变、衰老,(其中衰老是重要的因素),可引起肠道菌群失调、肠道黏膜屏障破坏及机体免疫力下降等,有害物质进入肠道,通过激活免疫系统及神经递质系统,损害血脑屏障,导致神经炎症。
       衰老相关肠道微生物变化可归因
       肠道生理性衰老(粘膜变薄、肠蠕动减慢和免疫衰老)
       生活方式改变(饮食、身体锻炼、生活条件)
       健康状况改变(合并症、药物和虚弱)。
3、AD与肠道微生态神经递质
       肠道微生物产生神经递质、免疫信号,迷走神经刺激信号。神经递质上行激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,免疫调节通过肠道黏膜的免疫细胞及分泌型免疫球蛋白 A 等形成肠道免疫系统。迷走神经刺激调节大脑胆碱能系统,三者均影响学习、记忆及认知功能。肠道微生物能产生人脑中发现的几乎所有的神经递质。包括 γ-氨基丁酸( GABA) 、5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素等。人体50%的多巴胺和约90%的5-羟色胺都是由这些肠道微生物产生的。其中GABA 是中枢神经系统主要的抑制性神经递质,肠道中的细菌尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌可产生GABA。 
 
 
4、AD与肠道微生物神经炎症
       肠道微生物在胃肠道产生多种神经活性物质,研究较多的是由细菌产生的Aβ和脂多糖。肠道内细菌 Aβ 可激活免疫系统,增强大脑对中枢神经系统 Aβ 的免疫反应; 脂多糖刺激小胶质细胞和星形胶质细胞,增强中枢神经系统的炎症反应,减少 Aβ 清除。
       Zhao 等[2]报道了AD 患者大脑海马和颞上叶新皮质中存在脂多糖。动物模型研究,将细菌脂多糖注射到第四脑室可以重现 AD 的炎症和病理特征[3]。注射到小鼠腹腔中,可导致其海马区域 Aβ 长期升高,并出现认知缺陷[4]。肠道细菌产生的Aβ 和脂多糖会加重肠道的渗漏,细胞因子和促炎因子水平升高,通过胃肠道和血脑屏障进入大脑,加重神经炎症反应。
5、AD与肠道微生物失调的证据
       小鼠模型为肠道菌群在AD发病机制中的作用的研究奠定了基础。有研究显示短双歧杆菌对 AD 模型小鼠的行为和生理过程产生影响。口服短双歧杆菌 A1 的 AD 小鼠可以逆转 Y 迷宫测试中交替行为的损伤,并在被动回避测试中减少等待时间,这表明益生菌可以改善认知功能。
       有研究粪菌移植治疗 AD 的动物实验,结果表明粪菌移植治疗可以改善小鼠认知缺陷并减少 Aβ 的脑沉积,同时Tau 蛋白磷酸化和 Aβ40 和 Aβ42 水平的降低,痴呆症状减轻。
6 、基于肠道微生物的 AD 治疗
       益生菌治疗是肠道微生物治疗方法之一。益生菌主要是指当摄取足够数量时,对宿主健康有益的活性微生物,它们通过平衡肠道菌群而发挥对人体有益的作用。益生菌可以修复肠道黏膜及调节免疫,影响大脑的情绪、行为及认知等。
       Akbari 等为 AD 患者补充嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、干酪乳杆菌和发酵乳杆菌等益生菌 12 周后。其认知和代谢状态明显改善。Sanbo rn 等为老年人补充益生菌鼠李糖乳杆菌后发现其认知能力提高。
       有认知障碍的老人服用 16 周短双歧杆菌 A1 后,其即时记忆、延迟记忆及结构记忆均有改善。
     [5]甘露特纳(GV971)能够重塑肠道菌群,抑制细菌诱发的氨基酸型神经炎症,抑制AD进展。
       粪菌移植也是一种很有前途的干预策略,它是将来自健康供体的菌群移植到菌群失调的受体肠道,以达到平衡肠道菌群的目的。
 
 
7、 结语
       由此可见:肠道菌群对大脑神经突触的发育及功能至关重要,通过使用粪便移植、益生菌、益生元来调节肠道菌群对AD的预防至关重要。
       越来越多的益生菌研究显示:肠道菌群的组成决定着肠黏膜通透性,一旦有害物质进入肠道,其产生的神经递质便通过“微生物-肠道-脑轴”影响大脑的记忆和认知,当肠道微生物失去平衡,我们体内几乎所以系统都会出现症状。补充益生菌可改善AD 患者的认知障碍得到进一步证实。
       益生菌的未来,代表着营养精神病学领域的重大突破,精神益生菌也为我们的健康提供了令人振奋的新途径。保持地中海饮食、补充维生素D、E、维生素B1等,增强锻炼、健康生活方式,都会成为我们预防老年痴呆的健康魔法棒。
 
参考文献:
[1] 曾东杰,黄晓霞,张亚南. 阿尔茨海默病患者肠道菌群组成的研究[J]. 北 京 医 学,2020,42 ( 12 ) : 1178-1183. DOI: 10.15932 /j. 0253-9713. 2020. 12. 003. [2] Zhao YH,Jaber V,Lukiw WJ. Secretory products of the human GI tractmicrobiome and their potential impact on Alzheimer's disease( AD) :detection of lipopolysaccharide ( LPS ) in AD hippocampus[J].Front Cell Infect Microbiol,2017 ( 7) : 318. DOI: 10. 3389 /fcimb. 2017. 00318. [3] Hauss-Wegrzyniak B, Vraniak PD, Wenk GL. LPS-inducedneuroinflammatory effects do not recover with time[J]. Neuroreport,2000,11( 8) : 1759-1763. DOI: 10. 1097 /00001756-200006050-00032. [4] Kahn MS,Kranjac D,Alonzo CA,et al. Prolonged elevation inhippocampal Aβ and cognitive deficits following repeated endotoxinexposure in the mouse[J]. Behav Brain Res,2012,229( 1) : 176-184. DOI: 10. 1016 /j. bbr. 2012. 01. 010. [5]于恩彦,王华丽等,中国老年期痴呆防治指南(2021)[M].北京:人民卫生出版社.2021.123.

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